Un método de reducción de dosis del tratamiento antipsicótico que puede minimizar el riesgo de recaída

 

Traducción de Emilio Pol Yanguas

(Texto del artículo, bibliografía, figuras y tablas, material suplementario y bibliografía correspondiente, comentarios del traductor, bibliografía y tablas)

Publicado en Tecnoremedio. Fuente original en inglés: Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM t Taylor D. A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of Relapse. Schizophrenia Bulletin vol. 47 no. 4 pp. 1116–1129, 2021 doi:10.1093/schbul/sbab017.

El proceso de interrupción del antipsicótico puede estar relacionado casualmente con recaídas, potencialmente asociadas a  neuroadaptaciones que persisten después de la interrupción, incluyendo hipersensibilidad dopaminérgica. Por tanto, el riesgo de recaída al cesar el antipsicótico puede minimizarse por una reducción de dosis más gradual. Hay evidencia convergente que sugiere que las adaptaciones a la exposición al antipsicótico pueden persistir meses o años después de dejar la medicación – de estudios animales, observación de discinesia tardía en pacientes y la agrupación de recaídas en este periodo de tiempo después de la interrupción de antipsicóticos. Además, la imagen PET demuestra una relación hiperbólica entre dosis de antipsicótico y bloqueo de receptores D2. Nosotros, por tanto, sugerimos que cuando se retiran los antipsicóticos, debe hacerse gradualmente (en meses o años) y de manera hiperbólica (para reducir el bloqueo D2 “en cantidades iguales”): es decir, reduciendo a un cuarto (o un medio) de la dosis más reciente del antipsicótico, equivalente aproximadamente a una reducción de 5 (o de 10) puntos porcentuales de su bloqueo D2, secuencialmente (de modo que las reducciones sean menores y menores en tamaño a medida que la dosis total disminuye), a intervalos de 3-6 meses, titulando la tolerancia individual. Algunos pacientes pueden preferir reducir el 10% o menos de su dosis más reciente cada mes. Este proceso puede dar tiempo parar revertir las adaptaciones subyacentes, y posiblemente reduciendo el riesgo de recaída por discontinuación. La dosis final antes de completar la interrupción puede ser tan pequeña como 1/40 de la dosis terapéutica, para prevenir que al cesarla se produzca un descenso grande en el bloqueo D2. Esta propuesta debe ser examinada en ensayos controlados aleatorizados.

Palabras claves: discontinuación / retirada / esquizofrenia / ocupación D2 / hipérbola / hipersensibilidad dopaminérgica.

Introducción

En una era de paternalismo menguante y toma de decisiones compartidas, la preferencia del paciente se enfatiza cada vez más. En la práctica, estas preferencias frecuentemente incluyen peticiones de reducción o interrupción de la medicación antipsicótica de personas con trastornos psicóticos (1). Además, los pacientes frecuentemente interrumpen su medicación abruptamente (2), y esto puede ser más probable que suceda cuando sus preferencias no son consideradas por el médico (1). La interrupción abrupta de la medicación antipsicótica es el método más probable para inducir recaídas y síntomas de retirada (3,4).

Estos conceptos están relacionados con el concepto más amplio de deprescripción en medicina, como parte de la práctica de prescripción de alta calidad, que intenta un balance optimo de beneficios y daños en el uso de estas medicaciones. La práctica originalmente procede de la medicina geriátrica, con sus preocupaciones acerca de la polifarmacia y el balance incierto entre riesgos y beneficios de medicamentos prescritos durante muchos años; algunas de estas preocupaciones son relevantes para la práctica psiquiátrica.

Aunque la evidencia del beneficio de la medicación antipsicótica en el tratamiento a corto plazo está bien establecida (5), hay un debate en curso sobre la necesidad y el beneficio de la profilaxis a largo plazo en todas las personas con esquizofrenia (6,7). En el contexto de los efectos adversos a largo plazo de los medicamentos antipsicóticos (trastornos del movimiento, como discinesia tardía (DT), efectos metabólicos, y efectos sobre la estructura del cerebro) (6,8,9) e, importante, las preferencias del paciente (10), puede ser razonable intentar reducciones o cese de los antipsicóticos, en personas con enfermedad psicótica no afectiva que hayan remitido tras el tratamiento (6), guiadas por psiquiatras. Actualmente hay dudas significativas sobre la proporción de pacientes que pueden ser capaces de permanecer bien sin antipsicótico, con numerosos estudios de interrupción de antipsicóticos en progreso, pero algunos sugieren que pueden ser de hasta el 40% (6,11). Se ha propuesto que los pacientes con antipsicóticos a largo plazo deben tener reducciones cuidadosas hasta las dosis efectivas mínimas, que para algunos puede ser cero, sin afectar negativamente el resultado clínico y con potencial mejora del funcionamiento social en algunos pacientes (6,12). De manera importante, cuando son preguntados, los pacientes frecuentemente priorizan el funcionamiento social sobre la reducción de los síntomas (13). Aquí, exploramos lo que se conoce sobre reducción o discontinuación de antipsicóticos, incluyendo los síndromes de retirada, y planteamos algunos principios para la reducción e interrupción de los antipsicóticos de manera que se minimicen los riesgos de recaída.

Síndromes de retirada

Los síndromes de retirada se producen con muchos medicamentos (14,15), incluyendo toda clase de psicotrópicos (16-20). Es más, los síndromes de retirada son tan comunes que se ha dicho que los efectos de la discontinuación de medicamentos son aspectos predecibles de la farmacología de un fármaco que se elimine más rápidamente que el tiempo necesario para revertir la adaptación establecida al mismo (15). Los antagonistas de un receptor reducen la activación del receptor diana y, como resultado, los receptores pueden regularse al alza (incrementando la sensibilidad y/o el número) (21). Cuando el antagonista es abruptamente retirado, los niveles fisiológicos de los ligandos del receptor pueden causar sobreestimulación del receptor sensibilizado, conduciendo a síntomas de retirada o rebote (22,23). Por ejemplo, la retirada abrupta de betabloqueantes puede causar un rebote adrenérgico, caracterizado por incremento de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco, ansiedad, cefalea e, incluso, infarto de miocardio (24).

Síndrome de retirada de antipsicóticos

Aunque no es ampliamente reconocido, pueden ocurrir síntomas de retirada al cesar antipsicóticos tanto de primera como de segunda generación (APG y ASG) (17,20,23). Estos síntomas pueden agruparse en síntomas somáticos (náuseas, sudoración, etc.), síntomas motores y síntomas psicológicos (incluyendo psicosis, figura 1) (17,20, 23). Los síntomas autonómicos y somáticos que se producen con el cese, generalmente comienzan dentro de días después de la reducción de la dosis y se resuelven dentro de semanas (23,25,26). Son atribuidos a la retirada abrupta de los efectos de antagonismo colinérgico, adrenérgico, serotonérgico e histaminérgico de los antipsicóticos (17,20). Por ejemplo, después de solo 4 semanas de tratamiento con clozapina, el 13% de los pacientes que dejan el medicamento abruptamente experimentan síntomas de moderado a graves como náuseas, vómitos y diarrea, con el 40% experimentando síntomas leves (27). Estos síntomas se han atribuido al rebote colinérgico tras la inducción de hipersensibilidad colinérgica durante el tratamiento con clozapina (27). De manera notable, el rebote colinérgico puede caracterizarse también por agitación, miedo y alucinaciones, los cuales pueden confundirse con recaída psicótica (20).

Los síntomas motores pueden ocurrir más comúnmente con la retirada de APG pero también con ASG (17,20) y consisten en discinesia, parkinsonismo y síndrome neuroléptico maligno (SNM). Los síntomas se desarrollan a lo largo de semanas tras la retirada y pueden persistir durante meses o más (23,28). Se han informado de una incidencia de síntomas motores de retirada del 31-50% después de la retirada abrupta de APG, si la duración del tratamiento ha sido larga (29-31). Los ASG, incluyendo risperidona (32) y aripiprazol (32), pueden asociarse también con discinesia tardía tras la interrupción, pero no se han realizado estudios formales que examinen las tasas de incidencia. El SNM se ha observado que ocurre con la retirada abrupta de antipsicóticos, particularmente clozapina (33), aunque tampoco se han realizado estudios de incidencia.

Neurobiología del síndrome de retirada de antipsicóticos

Los efectos motores de retirada han sido atribuidos a hipersensibilidad dopaminérgica desarrollada en las vías nigorestriadas causada por el tratamiento antipsicótico (17,34). Cuando el antipsicótico se retira abruptamente, los receptores de dopamina hipersensibilizados quedan expuestos a niveles fisiológicos de dopamina, lo cual puede causar incremento de la actividad dopaminérgica (20,34). La discinesia por retirada ha sido interpretada como evidencia de una forma intermedia de hipersensibilidad dopaminérgica, desenmascarada por la retirada del antagonista dopaminérgico, en comparación con la DT en que la hipersensibilidad está presente en grado evidente durante el tratamiento (23).

En animales, el bloqueo dopaminérgico conduce a hipersensibilidad dopaminérgica (35,36). En un estudio, la administración de antipsicóticos durante 2 semanas puede conducir a hipersensibilidad dopaminérgica en ratas, como evidencia la disminución de la capacidad de los antipsicóticos para suprimir los efectos conductuales inducidos por anfetamina (35). El número de los receptores D2 aumenta también un 20-40%, junto a un incremento de 2 a 3 veces de la sensibilidad de los receptores de dopamina (35). En otro estudio con ratas, 9 meses con haloperidol condujo a un incremento de 2 a 3 veces los receptores D2 (36). El número de receptores se mantuvieron altos (e incluso aumentaron) a lo largo de los 2 meses tras la retirada de haloperidol (36). Se ha sugerido que este periodo de tiempo en ratas es equivalente a más de un año en humanos (37).

Hay también evidencia de que la hipersensibilidad dopaminérgica sucede en humanos. El metaanálisis de estudios de imágenes moleculares en esquizofrenia encontró un aumento de la capacidad de los receptores D2/D3 sólo en aquellos sujetos que habían sido expuestos a medicación antipsicótica pero no en controles que nunca los habían recibido (38). Un estudio cuantificó este incremento en el 30% en relación con pacientes que nunca habían tomado antipsicóticos (39). Estudios longitudinales confirman este efecto: un paciente mostró un incremento del 10% en la disponibilidad de receptores D2/D3 a los 2 meses de tratamiento con dosis muy altas de clorpromazina (40); otro estudio mostró un aumento en la disponibilidad receptores D2/D3 en algunas regiones cerebrales después de 2-3 semanas en tratamiento con dosis bajas de antipsicóticos (41).

Psicosis asociada a la retirada

Se ha propuesto que la hipersensibilidad dopaminérgica puede contribuir a la recaída psicótica temprana tras el cese del antipsicótico (23). La hipersensibilidad dopaminérgica observada en las vías nigroestriales puede estar presente en otras vías dopaminérgicas (23,42), incluyendo las vías asociativas estriales, ahora centralmente implicadas en la esquizofrenia (43). Personas sin historia de psicosis que desarrollaron síntomas psicóticos tras la interrupción abrupta de antagonistas dopaminérgicos utilizados en contextos no psiquiátricos (por ejemplo, estimulación de la lactancia materna o el tratamiento de náuseas) proporcionan soporte a esta hipótesis (tabla 1). Ocho informes de casos describen síntomas psicóticos emergentes en 13 pacientes sin historia de psicosis después de la retirada abrupta de antagonistas dopaminérgicos (tabla 1). Estos casos manifestaron síntomas cardinales de psicosis, como alucinaciones auditivas, delirio persecutorio, nihilista (de Cotard y delirio de Capgras), y, en algunos casos, solo terminaron con la reintroducción del antagonista dopaminérgico (44,45). En un caso, el antagonista dopaminérgico no se reinició y los síntomas persistieron durante 10 meses (46): la misma duración que el curso de tratamiento inicial. Estos casos se han atribuido a hipersensibilidad dopaminérgica (47), aunque de hecho, representan una pequeña fracción de aquellos individuos no psicóticos tratados con agonistas dopaminérgicos. No obstante, Seeman sugiere que tales reacciones pueden estar infracomunicadas (46). Estas observaciones son consistentes con informes de que la gravedad de la psicopatología psicótica que sigue a la retirada de clozapina excede a la que había en el sujeto antes del tratamiento con clozapina (48,49).

La esquizofrenia es atribuida a un incremento de la capacidad de sintetizar dopamina (CSD) en la presinapsis (54); un estudio reciente encontró que el tratamiento con antipsicóticos no parece alterar la CSD (55). Sin embargo, los efectos del bloqueo D2 pueden dar lugar a que, lo que se inicia como un trastorno presináptico, se complique y amplifique por los efectos postsinápticos inducidos por el antipsicótico. Tras la retirada del bloqueo, la CSD basal persistentemente aumentada en pacientes con esquizofrenia puede interactuar con la sensibilidad aumentada postsináptica para aumentar la probabilidad de recaída (7,23).

Psicosis asociada con retirada en personas con esquizofrenia

Distinguir la recaída asociada con retirada de la recaída en un trastorno psicótico es difícil (7). La recaída asociada con retirada se piensa que se caracteriza por la aparición temprana después de la eliminación de la medicación (7,15) y la asociación con otras evidencias de retirada, incluyendo síntomas motores (7,20,23).

La evidencia más fuerte para la existencia de recaída asociada a la retirada es la preponderancia de recaídas que se produce en las semanas y meses tras el cese (3,56-59). Esto es, las recaídas no se distribuyen por igual a lo largo del tiempo, sino que tienden a producirse predominantemente alrededor del momento de cese de la medicación. Esto es diferente de la historia natural de la enfermedad donde las recaídas de las personas con esquizofrenia se distribuyen igualmente a lo largo del tiempo, como puede verse en los estudios temprano de Northwick Park, que examinó personas con esquizofrenia tratados con placebo (por tanto revelando la historia natural del trastorno), en donde una proporción similar de pacientes recayó cada mes (60). Este patrón es comprensible debido a que no debe haber una correlación sistemática entre los momentos a los cuales recaen pacientes diferentes.

Algunos han sugerido que la razón de que las tasas de recaída sean mayores en los primeros pocos meses tras el cese de la medicación, y luego gradualmente se reduzca, es debido a que luego quedan pocos pacientes disponibles para recaer a medida que el tiempo trascurre a causa de que ya han recaído. Sin embargo, el marcado incremento en las tasas de recaída que ocurren tras la interrupción del medicamento no puede ser explicado por el simple desgaste de pacientes a lo largo del tiempo: el agrupamiento en torno al punto de discotinuación es de mucha más magnitud. Por ejemplo, en los 2 estudios con más de 2 años de seguimiento después de la interrupción del tratamiento, uno encontró que el 43% de la cohorte original de pacientes recayeron en el primer año, el 21,5% en el segundo año, y justo el 3,7% por año en cada uno de los 5 años siguientes (57,61); el otro encontró que el 56,5% de los pacientes recayeron en el primer año (41,3% en los primeros 6 meses), 8,7% en el segundo año, y 2,2% por año después (58). Este patrón de rebote es evidente en otros ensayos de discontinuación (59,62,63) y no es consistente con la simple reducción de los pacientes en riesgo a lo largo del tiempo.

Los metaanálisis también dan soporte a este aparente efecto rebote (2,56,64). Uno informó que el 48% de las recaídas se producen en los primeros 12 meses después de la discontinuación antipsicótica (40% en los primeros 6 meses), con solo 2% por año después (3). Una meta regresión encontró que las tasas de recaída para sujetos mantenidos y discontinuados convergen a los 3 años después de la discontinuación, aunque es mayor en sujetos en discontinuación antes de este punto (56). Parece que las tasas de recaídas están aumentadas en el grupo de pacientes discontinuados durante 1-3 años tras el cambio a placebo, antes de converger con las tasas de recaídas de los pacientes medicados (3.56-59).

Este periodo de aumento de recaídas tras el cese de antipsicóticos puede ser debido en parte al efecto de recaída asociado a la retirada. Este incremento temporal en la tasa de recaídas ha sido referido como un efecto rebote y es coherente con el concepto de neuroadaptación, que toma meses o años en revertirse tras la discontinuación; y que puede incrementar la susceptibilidad a la recaída durante este periodo al exagerar la sensibilidad aumentada a los sucesos de la vida y otros desencadenantes, que se hipotetiza como el mecanismo patogénico de la enfermedad psicótica (6,23). La neuroadaptación persistente puede disminuir el umbral para psicosis, pero solo da lugar a un aumento de recaídas en el contexto de desencadenantes relevantes, explicando por qué no todas las recaídas ocurren inmediatamente después de la discontinuación del medicamento pero pueden estar aumentadas durante el periodo de tiempo durante el que persiste la neuroadaptación. Este periodo de tiempo de 1-3 años es consistente con el periodo de tiempo en el que puede persistir la DT, como se ha subrayado anteriormente. Este patrón de recaída temprana, consistente con efectos relacionados con la abstinencia por retirada, no está restringido a los antipsicóticos, también es evidente para antidepresivos en ansiedad (65), así como para litio y otros estabilizadores del humor en el trastorno afectivo bipolar (TABP) (18,66), que también persisten durante meses (18,65,66). Sobre la interrupción de litio en TABP, en pacientes con ciclos de duración media antes del tratamiento de 11,6 meses (con periodo de eutimia entre episodios), el tiempo para un nuevo episodio tras el cese abrupto del tratamiento con litio fue justo 1,7 meses (66).

Características farmacológicas de la retirada antipsicótica

Hay evidencia de que los sujetos con mayor exposición a antipsicóticos tienen mayor probabilidad de tener psicosis a la retirada. Un estudio, en una cohorte nacional, encontró una estrecha relación entre la duración del tratamiento antipsicótico y el riesgo de recaída en la discontinuación (67). Mientras que los sujetos que suspendieron el tratamiento antipsicótico pronto después de su primera alta tuvieron un pequeño incremento del riesgo de recaída, este riesgo se incrementa con la duración del tiempo durante el que los sujetos han estado tomando antipsicóticos antes de suspenderlos: el riesgo se duplica después de 1-2 años de exposición, se triplica después de 2-5 años de exposición, y crece 7 veces después de 8 años de exposición antipsicótica (67). Se ha sugerido que este hallazgo puede explicarse porque los pacientes con una condición más grave son tratados durante más tiempo – sin embargo, no hay un claro consenso de que constituye una medida fiable de “gravedad” y, por cierto, la puntuación de los síntomas no predice el riesgo de recaída (68). Sin embargo, otro documento encontró que el tratamiento más prolongado se asociaba con menor riesgo de recaída, después de controlar para una amplia variedad de variables demográficas y clínicas, aunque las tasas de recaída del 2-5% anuales en estos pacientes fueron inusualmente bajas, haciendo difícil la extrapolación a otras poblaciones (69). Por otra parte, los pacientes que demostraron mayor evidencia de tolerancia a los antipsicóticos (requiriendo aumentos de dosis, desarrollando resistencia al tratamiento, o DT) son más propensos a tener psicosis en la retirada (23).

Disminuyendo los antipsicóticos

Las guías normalmente no mencionan la deprescripción (70) o la reducción de dosis (71) de antipsicóticos, aunque algunas guías actuales alientan la reducción de dosis hasta las mínimas efectivas sin especificar cómo hacer eso (72,73). El principal medio para mitigar los síntomas de retirada es reducir la velocidad con que se perturba el equilibrio, dando tiempo a la reversión de la neuroadaptación subyacente hasta volver al nivel basal (16,70,74). La disminución gradual de los antipsicóticos, cuando el cese es el objetivo, se aconseja en ocasiones basándose en este principio (56,70,74). El descenso gradual puede reducir la probabilidad e intensidad de los síntomas de retirada, incluyendo, potencialmente, el riesgo de psicosis por retirada (70,74). La persistencia de DT, la manifestación más visible de hipersensibilidad dopaminérgica (75), durante un tiempo considerable después de la interrupción del antipsicóticos, proporciona evidencia de que la neuroadaptación a los antipsicóticos persiste durante muchos años y apoya la idea de una reducción de dosis gradual y prolongada. En una revisión temprana de estudios se encontró que tomaba 2-5 años para que se reviertan el 60-90% de los síntomas de DT tras cesar el antipsicótico (tabla suplementaria S1) (76). Otro estudio encontró que el 92,8% de los pacientes alcanzó una reducción del 50% en los síntomas de DT 46 semanas después de discontinuar tratamientos antipsicóticos con 10 años de promedio de duración (77). Un estudio más reciente que examinó pacientes con 1 años de DT en quienes el antagonista de dopamina (incluyendo metoclopramida) fueron cesados después de 5 años de exposición (74): en el 13% de los pacientes, los síntomas se resolvieron completamente (tomando 2-4 años, promedio 2,3), y el número definido como moderado a grave disminuyó desde el 63% a menos del 20% (78). Esto sugiere que la DT (junto con, presumiblemente, la hiperactividad dopaminérgica) puede resolverse cuando el antipsicótico es interrumpido, pero este proceso, en algunos casos, toma años (75,76) y puede ser irreversible en algunos pacientes (75). Los periodos de reducción de dosis necesitan ser similarmente prolongados para minimizar el riesgo de recaída psicótica en personas que han estado tomando estos medicamentos mucho tiempo. Esto es consistente con el hallazgo de que la tasa de recaídas en sujetos discontinuados tiende a equipararse a aquellas de los sujetos mantenidos, pero solo después de 1-3 años (56,57,64). La reducción graduada es razonable dada la duración del tratamiento antipsicótico en muchas personas, la larga persistencia de las adaptaciones a los antipsicóticos en animales (6,79) y la evidencia de que la retirada de otras medicaciones como los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) puede ser prolongada, durando de meses a años (80,81), con una reducción mensual siendo la más efectiva para minimizar los síntomas de retirada en algunas personas (82).

Evidencia para una reducción prolongada

Hay evidencia que apoya la noción de que un periodo de reducción prolongado puede conducir a menores tasas de recaídas en comparación con periodos de retirada más rápidos (3,4,57,74,83,84). Un metaanálisis de estudios que examina las recaídas comparando la interrupción abrupta con reducción “gradual” (periodo promedio de 4 semanas), no encontró beneficio significativo para esta reducción gradual sobre la interrupción abrupta (56). Sin embargo, 4 semanas es un periodo breve y un metaanálisis más reciente encontró una relación dosis respuesta inversa entre la duración de la discontinuación y la tasa de recaídas a lo largo del año siguiente: la interrupción abrupta condujo a recaídas en el 77% de los pacientes; la retirada a lo largo de 1-2 semanas a recaídas en el 57%; en 3-10 semanas al 47%; y la retirada a lo largo de más de 10 semanas condujo a tasas de recaídas en el 31% (4).

Recientes revisiones sistemáticas (83,84) incluyeron 10 estudios de reducción gradual (n=1040) con brazos de mantenimiento en personas con primer episodio de psicosis (PEP), con un estudio adicional observando a un grupo con enfermedad de larga duración (74) (tabla 2) El grupo con discontinuación mostró más recaídas que el grupo en mantenimiento (83,84) en todos menos 3 de los estudios examinados (57,74,85). Estos 3 estudios se distinguieron por tanto la larga duración del proceso de reducción (85) o la larga duración del periodo de seguimiento (57) o ambos (74) (sin embargo, este último estudio no fue aleatorizado, lo que significa que hubo posible sesgo de selección).

Uno de estos estudios fue en personas con PEP con un periodo de reducción gradual de 10-40 semanas, y no encontró diferencia significativa en la tasa de recaída entre pacientes con retirada y pacientes que se mantuvieron con antipsicóticos (85). La reducción a lo largo de meses y años (por reducción del 25-30% de la dosis original cada 3 meses) tampoco demostró diferencia significativa en la tasa de recaídas entre los pacientes que continuaron o discontinuaron el antipsicótico (74).

La dosis final de medicación antes de completar el cese puede ser también un predictor de recaída debido a que puede representar una importante “caída” en el bloqueo dopaminérgico (y otras dianas) (tabla 2)(16). Sin embargo, este es un valor difícil de establecer, la mayoría de los autores informan que han utilizado el menor comprimido disponible o la mitad del mismo (86,87) o este valor no se informó (57,58).

Estudios de la relación dosis-respuesta de los antipsicóticos

La relación entre dosis de antipsicótico y efecto en los receptores diana también puede dar información para la reducción de dosis. Los estudios de tomografía de emisión de positrones (TEP) muestran una relación hiperbólica entre dosis (o nivel plasmático) de antipsicótico y ocupación del receptor D2 (figura 2) (91,92). Esta relación es típicamente una interacción bimolecular (un receptor y un ligando) que sigue la ley de acción de masas y es ampliamente aplicable a muchos fármacos y sus receptores diana (93). La naturaleza de esta relación está frecuentemente obscurecida por la costumbre de graficar las curvas dosis respuesta en ejes semilogarítmicos, dando la apariencia de una relación lineal a dosis intermedias (93). Los sistemas que obedecen esta dinámica se describen por la ecuación Emax de la forma y = ocupación máxima x X / (X + DE50) (93) (y = porcentaje de ocupación de receptores, X = dosis, DE50 = dosis requerida para a la que se alcanza el 50% de la ocupación máxima del receptor diana), que son usadas como las líneas de mejor ajuste en las gráficas mostradas y permiten el cálculo de la ocupación del receptor para una dosis dada (91).

Tomando el ejemplo del haloperidol (figura 2 y tabla 3ª) (91) se puede notar que una reducción lineal de la dosis desde la dosis terapéutica de 4mg produce crecientes incrementos en la reducción de puntos porcentuales de antagonismo D2: 3,5 puntos porcentuales (de 4 a 3mg); 6,1 puntos porcentuales (de 3 a 2mg), 13,7 puntos porcentuales (de 2 a 1mg), y 55,7 puntos porcentuales (de 1 a 0mg, figura 2b y tabla 3a). Esto hace, por tanto, probable que los estudios de discontinuación que emplean reducciones lineales de las dosis (74,83,84,86,87), como se recomienda en algunas guías (94), induzcan reacciones de retirada (incluyendo, potencialmente psicosis por retirada) dado que la reducción en el antagonismo D2 se hace cada vez mayor, causando mayor probabilidad de rebote dopaminérgico.

De hecho, incluso reducciones desde 0,5 de haloperidol (el comprimido disponible más pequeño) (en UK, en España el comprimido más pequeño es de 10mg, pero también está disponible solución oral 2mg/ml) produciría una reducción del antagonismo D2 del 40,0 puntos porcentuales, y una reducción desde 0,25mg produce una reducción de 25´5 puntos porcentuales (mayor que el cambio desde 20 a 2mg (19,6 puntos porcentuales); esto puede explicar la relativamente fácil reducción de dosis altas de antipsicóticos y la dificultad de reducción de dosis pequeñas (45,51,74). En un estudio reciente, no hubo incremento significativo en las tasas de recaída cuando los pacientes redujeron sus dosis en el 40% (95) en comparación con la significativa probabilidad de recaída temprana cuando los pacientes redujeron completamente la dosis (56).

Al interpretar los datos PET, debe señalarse que hay un grado de variabilidad individual en la fijación del receptor D2 y la respuesta a través de los estudios (96). En este contexto, es notable que un puñado de estudios haya sugerido que dosis bajas de medicación son efectivas en el mantenimiento de pacientes con psicosis. Por ejemplo, dosis muy bajas de un antipsicótico de depósito (2,5-10mg de flufenazina decanoato cada 2 semanas) fueron tan efectivas en la prevención de recaídas como las dosis normalmente recomendadas, 5-10 veces esas cantidades (70,97); en otro estudio, 1mg de haloperidol o menos fue efectivo en la reducción de síntomas en PEP en la mayoría de los pacientes (98).

Aplicación a la reducción de dosis de antipsicóticos

Dado que la reducción en el antagonismo dopaminérgico en los receptores D2 ha sido implicada en muchos de los fenómenos de retirada atribuidos a los antipsicóticos, incluyendo los síntomas postpsicóticos (17,20,23), sugerimos que los regímenes de desescalada de dosis deben intentar reducir el antagonismo del receptor D2 de forma lineal, proporcionando entre cada reducción de dosis el tiempo adecuado para permitir la adaptación a la dosis menor de fármaco, ya que así se puede producir perturbaciones del sistema “mas regularmente distribuidas”, lo cual minimiza los efectos asociados a la retirada (figura 3) (16,99). Los decrementos lineales de, por ejemplo, 10 puntos porcentuales en la ocupación del receptor D2 desde el 90%, para haloperidol requiere reducciones de dosis hiperbólicas (tabla 3b, decrementos de 20 puntos porcentuales en la figura 2c), mostramos otros fármacos en la tabla 4 y en las tablas suplementarias S3-S11. En ausencia de datos humanos directos sobre el tiempo que toma revertir la adaptación del receptor D2, podemos guiarnos por la observación de que la DT mejora en 2-3 años, y este es el mismo periodo de tiempo en el cual las tasas de recaídas de los sujetos discontinuados de la medicación convergen con las tasas de recaídas de los sujetos mantenidos con la medicación, sugerimos que este puede ser un periodo de tiempo razonable a lo largo del cual ir reduciendo la dosis de sujetos que hayan recibido la dosis de antipsicótico crónicamente.

Hay algo de apoyo para este periodo de tiempo de discontinuación en pequeños estudios que examinan las tasas tolerables de discontinuación. Un estudio investigó la reducción de antipsicóticos en pacientes con psicosis en remisión reduciendo el 25% de la dosis más reciente cada 6 meses (un patrón logarítmico de se aproxima estrechamente a la reducción hiperbólica de las dosis), con 3 cuartos de los pacientes capaces de alcanzar entre el 25% y el 71,4% de la reducción sin recaída en el primer año del estudio (100). Otro estudio piloto encontró que los pacientes con esquizofrenia crónica quienes, en promedio, alcanzaron el 42% en la reducción de la dosis antipsicóticos a lo largo de 6 meses sin mostrar diferencias en las tasas de recaídas respecto pacientes mantenidos con antipsicóticos (95). Esto sugiere que muchos pacientes pueden tolerar reducciones del 25-50% de la dosis más reciente (correspondiendo aproximadamente a decrementos de 5-10 puntos porcentuales de la ocupación D2) cada 3-6 meses. Menores reducciones (tales como el 10% de la dosis más reciente) hecha cada más tiempo puede ser más tolerable en el intento de producir perturbaciones del equilibrio más·”igualmente distribuidas”.

Es probable que haya una considerable variabilidad interindividual en este proceso, con pacientes capaces de tolerar muy diferentes velocidades de reducción: dados los datos sobre el periodo de tiempo para revertir la DT, algunos pacientes tratados crónicamente pueden necesitar periodos más largos, y algunos pacientes de primer episodio o aquello tratados durante periodos breves de tiempo pueden tolerar periodos de reducción más cortos (75,76,78,101). Sin embargo, sugerimos que, incluso con los protocolos de reducción rápida de dosis, esta debe seguir un curso hiperbólico para lograr cambios “uniformemente distribuidos” en los receptores. Si la razón para la interrupción es apremiante, tal como una reacción adversa grave, tales esquemas necesitan ser mucho más rápidos, aún reconociendo el riesgo incrementado de síntomas de retirada. En pacientes con pobre cumplimiento, tales reducciones prolongadas pueden ser un problema, aunque la reducción de los efectos adversos molestos y la posibilidad de suspender el fármaco pueden fortalecer el compromiso con el proceso (102).

El proceso de descenso de dosis debe ser conceptualizado como el hallazgo de una nueva dosis mínimamente efectiva (70,74). El proceso debe ser individualizado observando al paciente durante 3-6 meses tras una reducción inicial de 5-10 puntos porcentuales del bloqueo del receptor D2, y midiendo la respuesta, para determinar la velocidad tolerable de decrecimiento posterior. Como se ha subrayado recientemente, es posible que pudiera haber un aumento de los síntomas siguiendo una reducción de la dosis (70), pero puede esperarse que estos síntomas decaigan con el tiempo, a medida que las adaptaciones subyacentes se revierten (aunque esto puede tomas semanas e inclusive meses); puede ser necesario incrementar el apoyo psicosocial necesario para manejar este periodo si los riesgos fueran manejables (70,103).

Un ejemplo de régimen de reducción de dosis de haloperidol, tomando en cuenta la facilidad de administración y la ocupación D2, podría ser una reducción de la dosis de 4 a 3 a 2 a 1,5 a 0,75 a 0,5 a 0,375 a 0,25 a 0,125 a 0,06 a 0mg, necesitando fracciones de comprimidos y formulaciones líquidas para las dosis menores (figura 2 y tablas 3 y 4). El tamaño de las reducciones puede ser menor o el tiempo entre dosis aumentarse si los pacientes experimentan un aumento significativo de los síntomas. Puede ser aconsejable mantener la dosis por un periodo de tiempo prolongado o incrementar hasta la dosis previamente tolerada si el paciente experimenta síntomas significativos; posteriormente algunos pueden ser capaces de tolerar reducciones más lentas o más graduales. En la tabla 4 se muestran regímenes similares para otros antipsicóticos (con detalles adicionales en el material suplementario). Una de las principales barreras a la reducción de dosis farmacológicamente informada es la dificultad para lograr dosis intermedias entre las formas farmacéuticas normalmente disponibles y las dosis verdaderamente pequeñas sugeridas al final del proceso de desescalada (véase el comentario y tabla adicional 1 incorporados por el traductor, referente a la posibilidad de fraccionamiento de los medicamentos antipsicóticos orales disponibles en España), y las “tiras de desescalada” desarrolladas en Holanda son otra opción, proporcionando pequeñas formulaciones de comprimidos que pueden combinarse para facilitar una amplia variedad de dosis para realizar una reducción progresiva (104).

Los medicamentos inyectables de depósito proporcionan una opción útil de desescalada, ya que sus prolongadas vidas de hemieliminación presentan una forma de incorporada de desescalada (tabla S3 suplementaria). Por ejemplo, la paliperidona trimestral de depósito toma 52 semanas para alcanzar el estado estacionario y puede ser desescalada a lo largo de 3 años con reducciones anuales de dosis equivalentes a aproximadamente el 30% de la ocupación D2 (equivalente a la reducción de 10 puntos porcentuales de ocupación D2 cada 4 meses), con lo que el tiempo empleado en alcanzar el estado estacionario proporciona el tiempo para la adaptación neuronal. Para la dosificación final pueden ser necesarias cantidades muy pequeñas del depot (por ejemplo, 90mg, equivalente a una ocupación D2 del 30%) (véase el comentario y tabla adicional 2, añadidos por el traductor, sobre la posibilidad real de desescalada con antipsicóticos inyectables de depósito en el mercado farmacéutico español).

Para fármacos con vida de hemieliminación corta o con característica “salida rápida”, como clozapina o quetiapina (tabla suplementaria S12) (105), con reputación de rápida aparición de psicosis tras la retirada, se requiere mayor precaución y pueden ser necesarias reducciones de dosis correspondientes a 2,5-5 puntos porcentuales de ocupación D2 (o colinérgicos o histaminérgicos) cada 6-12 semanas, dependiendo de la respuesta individual (véase el material suplementario). Hay evidencia reciente de que fármacos como aripiprazol que son agonistas parciales de los receptores D2 tienen menor probabilidad de inducir hipersensibilidad dopaminérgica (como evidencia tasas muy bajas de DT) (106) y, por tanto, pude ser menos probable que cause recaída al interrumpirlo, como apoyan datos animales (107), pero esto no ha sido aún examinado con estudios clínicos.

Limitaciones

Hay potenciales limitaciones a la interpretación de las curvas dosis-respuesta procedentes de estudios de TEP. Primero, la variación individual puede no haber sido capturada por los tamaños de muestra relativamente pequeños (91). Sin embargo, la forma de la curva dosis-respuesta (hipérbola) fue la misma para cada individuo (93), sugiriendo que el régimen hiperbólico de reducción de dosis debe ser universalmente aplicable. Debe notarse también que hay alguna heterogeneidad en el metaanálisis de estudios TEP (91), lo que indica la probabilidad de diferencias interindividuales en la ocupación de receptores para una dosis dada, lo que enfatiza la importancia de una desescalada individual guiada por la respuesta del paciente a las reducciones.

Segundo, es difícil determinar si la ocupación D2 se corresponde linealmente con los efectos de la retirada. Hay un cuerpo de evidencias que sugiere que es necesario un umbral mínimo de antagonismo D2 antes de ver un efecto clínico beneficioso o adverso (108); lo que puede aplicarse también a los efectos de retirada. Sin embargo, un metaanálisis reciente ha encontrado una relación hiperbólica continua entre dosis de antipsicótico y respuesta clínica (109), reflejando la relación entre dosis y ocupación D2. Un metaanálisis encontró evidencia de una relación lineal positiva entre mejoría clínica y ocupación de los receptores D2 (cuando se excluyeron los pacientes que toman quetiapina o clozapina, que se piensa que actuaban por otros mecanismos distintos del antagonismo D2, y los valores atípicos con bloqueo dopaminérgico muy elevado) (110). La evidencia de una relación lineal entre antagonismo D2 y efecto terapéutico puede extenderse hasta los efectos de retirada, pero requiere más investigación.

Tercero, aunque los principales efectos terapéuticos de los antipsicóticos son atribuidos al antagonismo D2, también se consideran relevantes otros receptores diana, incluyendo los 5HT2 y 5HT1A, y estos receptores y otros tales como los receptores colinérgicos pueden también determinar efectos de retirada (20). Por tanto, disminuir la dosis de acuerdo a la afinidad de fijación a los subtipos de receptores distintos del D2 (111) puede estar indicado con algunos antipsicóticos. Esta limitación puede aplicarse particularmente a la clozapina debido a que actúa parcialmente a través de vías no dopaminérgicas, y demuestra la menor correlación, entre los antipsicóticos normalmente utilizados, entre niveles plasmáticos y ocupación D2 (110,112). Sin embargo, los esquemas de reducción de dosis utilizando curvas dosis-respuesta de receptores alternativos deben seguir similares reducciones hiperbólicas debido a que estas relaciones también siguen la ley de acción de masas.

Direcciones futura

Este artículo ofrece algunos principios farmacológicos que pueden ayudar con la retirada de antipsicóticos. Anticipamos que estos regímenes pueden reducir las recaídas durante y después de la interrupción. Como mínimo, debe reconocerse que periodos de desescalada gradual de semanas hasta dosis de medicación mínimas o mitad de las mínimas terapéuticas probablemente son inadecuada para evitar síntomas de retirada, incluyendo recaídas tempranas. En aquellos que hayan recibido antipsicóticos durante periodos prolongados, los regímenes de desescalada gradual durante meses y años hasta porciones pequeñas de dosis del fármaco son probablemente más efectivos. La hipótesis planteada en este artículo debe ser examinada en ensayos de retirada gradual de antipsicóticos, incluyendo lentos descensos hasta dosis finales bajas antes de completar el cese, incluyendo el uso de preparaciones de depósito. Se requiere el establecimiento de recomendaciones-formales que guíen la reducción de antipsicóticos.

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Síntomas colinérgicos de retirada. Agitación, insomnio, ansiedad o depresión. Mareos, cefalea, taquicardia. Náuseas, vómitos, salivación. Diarrea, calambre abdominal. Temblor, parkinsonismo, inquietud. Mialgia, rigidez, parestesias. Miedo, alucinaciones. Confusión o desorientación. Hipotermia, sudoración		Síntomas dopaminérgicos de retirada – nigroestriales. Discinesia de retirada. Parkinsonismo. Síndrome neuroléptico maligno. Acatisia.		Síntomas serotonérgicos de retirada. Síntomas gripales, sudoración o escalofríos. Mareos, cefaleas o taquicardia. Parestesias, sensación de choque eléctrico, Ansiedad, agitación, humor bajo. Insomnio, pesadillas. Náuseas, vómitos, diarrea. Confusión, falta de concentración.
		Síndrome por retirada de antipsicóticos
Síntomas de retirada histaminérgica. Irritabilidad, insomnio, agitación. Afecto deprimido. Pérdida de apetito o náuseas. Temblor, descoordinación. Letargia o amnesia.		Síntomas dopaminérgicos de retirada – mesolímbicos o estriales. Alucinaciones auditivas. Delirios persecutorios. Otros síntomas psicológicos.		Síntomas adrenérgicos de retirada. Cefalea, ansiedad o agitación. Hipertensión, taquicardia. Angina, palpitaciones. Riesgo de infarto de miocardio. Presíncope, temblor. Sudoración.

Figura 1. Síntomas del síndrome de retirada antipsicótica, adaptado de Chouinard y cols (23).

 

Tabla 1. Estudios de casos que informan de síntomas psicóticos tras el cese abrupto de antagonistas dopaminérgicos prescritos por razones diferentes del tratamiento de psicosis en pacientes sin historia de síntomas primarios de psicosis.

Estudio	Sujetos	Fármaco, dosis y duración	Descripción de la psicopatología tras el cese de la medicación.
Kent y Wilber (50)	Mujeres sin historia psiquiátrica	Reserpina (agente depletor de dopamina) para hipertensión durante 20 años	Euforia, alucinaciones visuales, hiperactividad y habla apresurada. Solo cesaron al recomenzar e tratamiento con reserpina
Witschy y cols (51)	26 varón con TABP y PIF breve, sin otros síntomas psicóticos	Flufenazina para psicosis aguda inducida por fármacos	Paranoia, pensamientos desconectados y sensación de disgregación personal. Distinto de cualquier experiencia previa. Cesan al reiniciar flufenazina (no recurrió cuando la medicación fue reducida gradualmente durante varios meses)
Steiner y cols (52)	5 pacientes con TABP sin síntomas psicóticos	Antipsicóticos de primera generación utilizados como estabilizadores del ánimo durante2-8 años	Delirio paranoide, alucinaciones auditivas y visuales, irritabilidad, insomnio, disforia y pobre concentración. Ninguno de estos síntomas habían estado presentes antes de utilizar antipsicóticos
Lu y cols (47)	2 varones sin historia psiquiátrica	Metoclopramida por quejas gastrointestinales durante 3-6 meses	Alucinaciones auditivas, delirio persecutorio, ideas de referencia, 12h y 3 días después del cese brusco.
Roy-Desruisseaux y cols, (44)	Mujeres ancianas con demencia pero sin historia de salud mental	Domperidona por reflujo gastroesofágico durante 10 años	Delirios de Capgras y persecutorio, pensamiento formalmente desorganizado, suicida (sin evidencia de delirium). Respondió a risperidona
Jacob y cols. (45)	17 años mujer con depresión y desregulación emocional pero sin historia de síntomas psicóticos.	Ziprasidona para la desregulación emocional durante 2 años.	La paciente experimentó alucinaciones táctiles y visuales (insectos moviendo sobre ellas) después de acabar su prescripción. Los síntomas revirtieron a las 24h de recomenzar ziprasidona.
Bastiampillai y cols. (53)	28 años, varón, con retraso mental moderado pero sin historia de síntomas psicóticos.	Tioridazina para el manejo conductual durante 15 años.	Cuando tioridazina se cambió a risperidona, el paciente experimentó delirios persecutorios y alucinaciones auditivas por primera vez en su vida.
Seeman(46)	Mujer, abogado, sin historia de síntomas psiquiátricos.	Domperidona para estimulación de la producción mamaria durante 10 meses.	Acatisia, ansiedad grave, depresión, delirio nihilista (“podrida por dentro”), problemas cognitivos y de memoria. Conducta desorganizada, amotivada, suicida,
AP, antipsicótico; TABP, trastorno afectivo bipolar; PIF, psicosis inducida por fármacos

 

Tabla 2 Ensayos controlados aleatorizados que examinan grupos de discontinuación (DS) vs grupos en mantenimiento (MT) (N.s.= diferencia no significativa; N/A = no disponible).

Estudio	Sujetos	Periodo de reducción (semanas)	Menor dosis antes de completar el cese (mg equivalentes de haloperidol*)	Periodo de seguimiento (años)	Diferencia en tasa de recaída DS vs MT
Kane y cols (88)	28; MT=11, DS=17	0 (algún IM)	5–20	1	41%
Crow y cols (89)	120; MT=54, DS=66	4	>1.5	2	18%
McCreadie y cols (90)	15; MT=8, DS=7	0	18,8	1	57%
Wunderink y cols (61)	103; MT=51, DS=52	descensos guiado por la gravedad de los síntomas y las preferencias de los pacientes	N/A	2	22%
Chen y cols (59)	178: MT=89, DS=89	4-6	2,5	1	33%
Boonstra y cols (86)	20; MT=9, DS=11	6-12	1-3	2	46%
Gaebel y cols (87)	44; MT=23, DS=21	3-17 (mediana 10)	1	1	19%
Wunderink y cols (57)	103; MT=51, DS=52	descensos guiado por la gravedad de los síntomas y las preferencias de los pacientes	N/A	7	-7,1%
Landolt y cols (85)	325; M =274, DS=51	10–40 (mediana 23.6)	N/A	1	0,6
Mayoral-van Son (58)	46; MT=24, DS=22	A discreción del médico	N/A	3	35,6%
Steingard 2018 (74)	58; MT=26, DS=32	Meses/años	N/A	5	15,1% (n.s.)
*Dosis equivalente calculada empleando las guías de prescripción Maudsley (73)

 

Figura 2. Efecto no lineal o hiperbólico de las reducciones de la dosis de antipsicótico sobre la ocupación del receptor D2. A: Relación entre dosis de haloperidol y % de ocupación del receptor D2 en TEP, adaptada a partir de la ecuación para la línea de mejor ajuste en Lako y cols (91).B: Reducciones lineales de la dosis de haloperidol producen cambios hiperbólicos progresivamente crecientes en la ocupación D2, el mayor, de 55,7 puntos porcentuales de ocupación D2, se produce cuando la dosis de se reduce de 1mg a 0. C: El descenso hiperbólico de dosis de haloperidol se corresponde con reducciones lineales en la ocupación dopaminérgica D2 (en este caso, un intervalo de 20 puntos porcentuales de ocupación D2). Las dosis en este caso corresponden a 4,4mg (80% de ocupación D2), 1,2mg (60% de ocupación D2) y 0,18mg (20% de ocupación D2).

TEP =Tomografía de Emisión de Positrones.

 

Tabla 3. Relación entre la dosis de haloperidol y la ocupación D2. A: dosis de haloperidol usadas comúnmente y su ocupación D2, derivada de la ecuación Emax (91). B: Dosis de haloperidol correspondientes a 10 puntos porcentuales de descenso de la ocupación D2 desde el 90% de ocupación.

A

Dosis de haloperidol (mg)	% de ocupación D2
10	86,3
8	85,0
6	82,9
4	79,0
3	75,5
2	69,4
1	55,7
0,5	40,0
0,25	25,5
0	0

 

B

Dosis de haloperidol (mg)	% de ocupación D2
30,8	90
4,4	80
2,1	70
1,2	60
0,78	50
0,5	40
0,32	30
0,18	20
0,08	10
0,0	0

 

Merece destacarse que hay una caída de 25 puntos porcentuales en ocupación D2 cuando los últimos 0,25mg de haloperidol son suprimidos y compararlo con la caída de 10 puntos porcentuales en la ocupación cuando se suprimen los últimos 0,08mg (con negrita y en cursiva para destacarlo)

Figura 3. Representación teórica de una reducción brusca vs gradual de la dosis de antipsicótico. A: Esquizofrenia no tratada representada por receptores pos sinápticos D2 (círculos vacios). El antipsicótico causa bloqueo del receptor D2 (círculos llenos). Se hipotetiza que el tratamiento crónico causa regulación al alza de los receptores D2. B: El cese abrupto del antipsicótico causa un gran incremento de trasmisión dopaminérgica en receptores D2 sensibilizados, posiblemente asociada con un incremento de recaídas. C(i): La reducción gradual de la dosis de antipsicótico conduce a crecientes aumentos en la trasmisión dopaminérgica, posiblemente asociados con pequeños aumentos en el riesgo de recaída o aumento temporal de los síntomas. Con el tiempo (probablemente meses o años) la regulación al alza comience a revertirse. C(ii) – (iV): La reducción gradual de las dosis se repite. Nótese que el marco temporal indicado es teórico y está basado en unos pocos estudios pequeños (95,100).

 

Tabla 4. Reducción progresiva de dosis (mg) de 6 antipsicóticos, basada farmacológicamente.

Paso	haloperidol	risperidona	olanzapina	clozapina	Quetiapina	amisulpirida
1	4,0	4,0	7,5	300	300	400
2	2,0	2,5	5,9	210	240	270
3	1,3	1,7	4,6	150	200	190
4	0.85	1,2	3,6	110	160	140
5	0,60	0,85	2,7	80	120	95
6	0,40	0.60	2,0	55	90	70
7	0,25	0,40	1,4	40	67	45
8	0,15	0,25	0,9	25	40	25
9	0,05	0,10	0,4	10	20	10
10	0	0	0	0	0	0

La dosis de inicio para cada antipsicótico representa la menor dosis recomendada para múltiples episodios de psicosis, de acuerdo con la guía de prescripción Maudsley (en el caso de clozapina se han seleccionado basándonos en los regímenes usuales de dosificación) (73). Los pasos bajo cada fármaco representan 9 reducciones igualmente espaciadas basadas en la ocupación D2 hasta llegar a la ocupación del 0% (nótese que a causa de que la ocupación D2 de dosis mínima efectiva no es la misma para todos los antipsicóticos, los intervalos no están igualmente espaciados en los diferentes antipsicóticos). Se presenta la ocupación D2 basándonos en el mejor ajuste de la ecuación Emax derivada del metaanálisis de exploraciones por TEP de antipsicóticos de 6 fármacos para los cuales el R2 de la ecuación de mejor ajuste explica al menos el 30%de la variabilidad de los datos (91). Las dosis se han redondeado a 2 cifras significativas, con la última cifra significativa redondeada a 0 ó 5 para simplificar. Algunos sujetos pueden requerir pasos intermedios entre los valores mostrados, ya que estas reducciones pueden ser mayores que las que toleren fácilmente, aunque otros pueden ser capaces de tolerar reducciones mayores. La velocidad de reducción debe adaptarse a la capacidad del paciente para tolerarlas.

 

Material suplementario

Referencias	Número de pacientes	Recuperación (%)	Periodo de seguimiento (meses)
Paulson (1968)	33	0	3
Hershon et al. (1972)	23	0	4
Edwards (1970)	19	5	12
Crane (1970)	39	8	6-24
Itoh and Yagi (1979)	19	10	3
Degwitz (1969)	273	19	7-10
Uhrbrand y Faurbye (1960)	17	35	4-22
Yagi et al. (1976)	19	53	12-24
Jeste et al. (1979)	21	57	13
Itoh and Yagi (1979)	14	64	60
Quitkin et al. (1977)	12	92	1-24

Tabla S1 – Reversión de la discinesia tardía tras cesar la toma de antipsicóticos y su relación con el periodo de seguimiento. Los estudios se han ordenado por orden creciente del porcentaje de recuperación. Nótese la relación con un periodo creciente de seguimiento Adaptado de Marsen (1985) (1).

 

Fármaco	Nombre comercial en España	Tiempo para el pico (días)	Vida de hemieliminación (días)	Tiempo hasta el estado estacionario (semanas)
Aripiprazol	Abilify Maintena	7	30-46	20
Aripiprazol lauroxil	Aristada *	44-50	30	16
Flupentixol decanoato	Depixol *	7	8-17	9
Fluphenazina decanoato	Modecate	8-12	10	8
Haloperidol decanoato	Haloperidol*	7	21	14
Olanzapina pamoato	ZypAdhera	2-3	30	12
Paliperidona palmitato (mensual)	Xeplion	13	29-45	20
Paliperidona palmitato (trimestral)	Trevicta	25	7d	52
Pipotiazina palmitato	Piportil *	7-14	15	9
Risperidona microesderas	Risperidal Consta	30	4	8
Zuclopentixol decanoato	Clopixol	4-7	19	12
*Nota del traductor: No comercializados en España a fecha   actual (22/02/2023).

Tabla S2. Farmacocinética d los antipsicóticos depot, adaptada de Taylor y cols. 2018 (2)

 

Olanzapina, dosis (mg)	D2 ocupación (%)
40	89.9
30	87.0
20	81.6
15	76.9
10	69.0
5	52.6
2.5	35.7
1.25	21.7
0	0

Tabla S3a. Dosis de olanzapina utilizadas comúnmente y su ocupación D2. Notar la ocupación significativa causada por dosis menores de 5mg. Basado en la ecuación de Emax derivada de los datos de Kapur y cols (1998) (3)

 

Olanzapina dosis (mg)	D2 ocupación (%)
85.5	95
40.5	90
25.5	85
18	80
13.5	75
10.5	70
8.4	65
6.8	60
5.5	55
4.5	50
3.7	45
3	40
2.4	35
1.9	30
1.5	25
1.1	20
0.8	15
0.5	10
0.24	5
0	0

Tabla S3b. Dosis de olanzapina correspondientes a descensos del 5% en la ocupación D2 desde el 90% de ocupación D2. Nótese que las dosis son muy pequeñas hacia el final de la desescalada. Basado en la ecuación Emax derivada de Kapur y cols (1998) (3)

 

Paliperidona dosis (mg)	D2 ocupación (%)
18	84.5
15	82.9
12	80.7
9	77.3
6	71.3
3	57.9
1.5	42.0
0	0

Tabla S4a. Dosis comúnmente utilizadas de paliperidona y su ocupación D2. Nótese la ocupación significativa causada por dosis menores de 3mg. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Arakawa y cols (2008) (4).

 

Paliperidona dosis (mg)	D2 ocupación (%)
19.4	85
11.2	80
7.6	75
5.5	70
4.2	65
3.3	60
2.6	55
2.1	50
1.7	45
1.38	40
1.10	35
0.87	30
0.67	25
0.50	20
0.35	15
0.22	10
0.10	5
0	0

Tabla S4b. Dosis de paliperidona correspondientes a 5% de disminución en la ocupación D2 desde la ocupación de 85%. Nótese que las dosis son muy pequeñas hacia el final de la desescalada. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Arakawa y cols (2008) (4).

 

Haloperidol dosis (mg)	D2 ocupación (%)
30.8	90
8.0	85
4.4	80
2.9	75
2.1	70
1.6	65
1.2	60
0.97	55
0.78	50
0.62	45
0.50	40
0.40	35
0.32	30
0.24	25
0.18	20
0.13	15
0.08	10
0.04	5
0	0

Tabla S5a. Dosis de haloperidol correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 90% de ocupación. Obsérvense las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescalada. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako y cols (2013) (5).

 

Risperidona dosis (mg)	D2 ocupación (%)
20	87.7
16	86.6
12	84.8
8	81.5
4	72.9
2	60.2
1	44.6
0.5	29.4
0	0

Tabla S6a. Dosis comúnmente utilizadas de risperidona y su ocupación D2. Nótese la ocupación significativa causada por dosis menores de 1mg. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako y cols (2013) (5).

 

Risperidona dosis (mg)	D2 ocupación (%)
40	90
12	85
6.9	80
4.6	75
3.3	70
2.5	65
2.0	60
1.6	55
1.3	50
1.0	45
0.82	40
0.65	35
0.51	30
0.40	25
0.30	20
0.21	15
0.13	10
0.06	5
0	0

TableaS6b. Dosis de risperidona correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 90% de ocupación. Nótense las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako y cols (2013) (5).

 

Clozapina dosis (mg)	D2 ocupación (%)
1000	54.8
800	53.4
600	51.1
400	47.0
200	38.0
100	27.4
50	17.6
25	10.3
0	0

Tabla S7a. Dosis comúnmente utilizadas de clozapina y correspondiente ocupación D2. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).

 

Clozapina dosis (mg)	D2 ocupación (%)
1026	55
534	50
337	45
230	40
164	35
118	30
85.1	25
60.0	20
40.1	15
24.2	10
11.0	5
0	0

Tabla S7b. Dosis de clozapina correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 55% de ocupación. Notar las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).

 

Quetiapina dosis (mg)	D2 ocupación (%)
1200	38.0
1000	36.3
800	34.1
600	30.9
400	26.1
200	17.8
100	10.9
50	6.1
25	3.3
0	0

Tabla S8a. Dosis comúnmente utilizadas de quetiapina y correspondiente ocupación D2. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013)(5).

 

Quetiapina dosis (mg)	D2 ocupación (%)
1547	40
874	35
553	30
365	25
242	20
155	15
90.0	10
39.9	5
0	0

Tabla S8b. Dosis de quetiapina correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 40% de ocupación. Notar las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).

 

Aripiprazol dosis (mg)	D2 ocupación (%)
30	86.2
20	85.8
15	85.5
10	84.8
5	82.8
2.5	79
1.25	72.4
0	0

Tabla S9a. Dosis comúnmente utilizadas de aripiprazol y correspondiente ocupación D2. Notar la significativa ocupación a dosis menores de 2,5mg. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013)(5).

 

Aripiprazol dosis (mg)	D2 ocupación (%)
11.2	85
2.9	80
1.6	75
1.0	70
0.74	65
0.56	60
0.43	55
0.34	50
0.27	45
0.21	40
0.17	35
0.13	30
0.10	25
0.074	20
0.052	15
0.032	10
0.015	5
0	0

Tabla S9b. Dosis de aripiprazol correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 85% de ocupación. Notar las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).

 

Ziprasidona dosis (mg)	D2 ocupación (%)
200	68.6
160	65.8
120	61.5
80	54.5
40	40.6
20	26.9
10	16.0
0	0

Tabla S10a. Dosis comúnmente utilizadas de ziprasidona y correspondiente ocupación D2. Notar la significativa ocupación a dosis menores de 40mg. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013)(5).

 

Ziprasidona dosis (mg)	D2 ocupación (%)
1150	80
396	75
226	70
151	65
109	60
82	55
63.4	50
49.5	45
38.9	40
30.5	35
23.6	30
18.0	25
13.3	20
9.2	15
5.7	10
2.7	5
0	0

Tabla S10b . Dosis de ziprasidona correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 80% de ocupación. Notar las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).

 

Amisulprida dosis (mg)	D2 ocupación (%)
1200	76.3
1000	74.8
800	72.6
600	69.2
400	63.3
200	50.4
100	35.9
50	22.7
25	13.1
0	0

Tabla S11a. Dosis comúnmente utilizadas de amisulpride y correspondiente ocupación D2. Notar la significativa ocupación a dosis menores de 100mg. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013)(5).

 

Amisulprida dosis (mg)	D2 ocupación (%)
2192	80
1028	75
639	70
445	65
329	60
251	55
196	50
154	45
122	40
95.9	35
74.7	30
57.1	25
42.2	20
29.4	15
18.3	10
8.6	5
0	0

Tabla S11b. Dosis de amisulprida correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 80% de ocupación. Notar las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).

 

Antipsicóticos	Tmax (horas)	Tiempo-de hemieliminación (media)(horas)	Tiempo hasta el estado estacionario (días))
Clozapina	1-4	9-17	7-10
Risperidona	1-1.5	3-24 (22 para risp y 9-OH risp)	5
Paliperidona	1-1.5	20-30 (25)	5
Olanzapina	5-6	21-54 (33)	4-11
Quetiapina	1-1.5	6(6)	1
Sertindol	10	24-200 (55-90)	5-50
Ziprasidona	5	8-10	1.5-2
Aripiprazol	3-5	75-94	15-20
Amisulprida	1-4	12	2-3
Iloperidona	2-4	18-33 (23-37 para los metabolitos)	4 -7
Asenapina	0.5-1.5	24	5
Lurasidona	1-3	18	3-4
Cariprazina	3-4	2-5 días	10-25
Clorpromazina	2-4	30	6
Haloperidol	1-6	20	4
Flufenazina	2-5	16	3-4
Metoclopramida	1	3-5	1

Tabla S12. Farmacocinética de los antipsicóticos orales, adaptado de (6-8).

 

Bibliografía

1. Marsden CD. Is tardive dyskinesia a unique disorder? In: Casey DE, Chase TN, Christensen AV, Gerlach J, editors. Dyskinesia: Research and Treatment. Springer- Verlag, Berlin Heidelberg; 1985. p. 64–71.
2. Taylor D, Barnes T, Young A. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry: 13th Edition. Wiley Blackwell; 2018.
3. Kapur S, Zipursky RB, Remington G, Jones C, Dasilva J, Wilson AA, et al. 5-HT2and D2receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: A PET investigation. Am J Psychiatry. 1998;155(7):921–8.
4. Arakawa R, Ito H, Takano A, Takahashi H, Morimoto T, Sassa T, et al. Dose-finding study of paliperidone ER based on striatal and extrastriatal dopamine D2 receptor occupancy in patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 2008;197(2):229–35.
5. Lako IM, Van Den Heuvel ER, Knegtering H, Bruggeman R, Taxis K. Estimating dopamine d2 receptor occupancy for doses of 8 antipsychotics: A meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(5):675–81.
6. Mauri MC, Paletta S, Maffini M, Colasanti A, Dragogna F, Di Pace C, et al. Clinical pharmacology of atypical antipsychotics: An update. Vol. 13, EXCLI Journal. 2014. p. 1163–91.
7. Javaid J. Clinical Pharmacokinetics of Antipsychotics. J Clin Pharmacol. 1994;34:286–95.
8. Bateman DN. Clinical Pharmacokinetics of Metoclopramide. Clin Pharmacokinet. 1983;8(6):523–9.

Comentario adicional 1.

Solo algunos de los medicamentos antipsicóticos orales presentan formas orales líquidas que permitan obtener cantidades pequeñas con facilidad. Son especialmente problemáticos los medicamentos que como clozapina requiere descensos muy pequeños de dosis en los últimos periodos de retirada (1), la dosis más pequeña comercialmente disponible de clozapina es en comprimidos de tamaño diminuto difíciles de fraccionar, pero también existen presentaciones en forma de comprimidos bucales dispersables (2), a partir de ellos se pueden realizar suspensiones extemporáneas, justo antes de tomarlas, por ejemplo, dispersando el comprimido de menor dosis en un volumen de 10ml de agua, leche o zumo, cada ml de esta suspensión contendrá la cantidad de sustancia activa correspondiente a 1/10 del comprimido original. Si el comprimido no fuera dispersable también se podría realizar la misma operación, previa trituración. Es conveniente agitar bien la solución antes de tomar la parte a ingerir, e ingerirla inmediatamente. El farmacéutico de la comunidad podría ser de ayuda en caso necesario (3).

Los medicamentos orales de liberación modificada no son susceptibles de triturar ni de dispersar, sin alterar las características biofarmacéuticas de los mismos. Por tanto no permiten el descenso gradual de la dosis a administrar. En el caso de quetiapina se dispone de presentaciones de una forma farmacéutica convencional de baja dosificación (4) que permite realizar una suspensión extemporánea. En el caso paliperidona que se presenta en comprimidos de liberación modificada por mecanismo osmótico, sistema OROS, lo que impide la trituración extemporánea, y además la forma farmacéutica de menor dosificación comercialmente disponible es de 1,5mg (5) que implica una elevada ocupación de receptores D2 >40% (6), hace necesario recurrir a un cambio a risperidona solución oral a la dosis equivalente (6mg de paliperidona oral equivalen a 5 mg de risperidona oral (7)) y proceder al descenso progresivo de la dosis. Este cambio es razonable ya que paliperidona es el principal metabolito de risperidona.

El problema más importante se presenta con la retirada de asenapina, ya que este fármaco debe ser absorbido en la mucosa bucal, lo que es imposible si se realiza una suspensión que forzosamente será deglutida. La ficha técnica de asenapina (Sicrest) indica que pierde la biodisponibilidad al ser ingerida (8).

Bibliografía

1 Blackman G, Oloyede E, Horowitz M, Harland R, Taylor D, MacCabe J, McGuire P. Reducing the Risk of Withdrawal Symptoms and Relapse Following Clozapine Discontinuation-Is It Feasible to Develop Evidence-Based Guidelines? Schizophr Bull. 2022 Jan 21;48(1):176-189. doi: 10.1093/schbul/sbab103.

2 Clozapina Ficha técnica Nemea 25mg bucodispersable FT_83970.pdf (aemps.es)

3 Apolo Carvajal F, González Martínez M, Capilla Santamaría E, Cáliz Hernández B, Cañamares Orbis I, Martínez Casanova N, et al. Adecuación de la medicación oral en personas institucionalizadas en residencias de mayores a los que se les tritura la medicación: Estudio ADECUA. Farm Hosp. 2016;40(6):514-528).

4 Quetiapina FICHA TECNICA SEROQUEL 25 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA (aemps.es)

5 Paliperidona FICHA TECNICA INVEGA 3 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (aemps.es)

6 Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM t Taylor D. A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of Relapse.-Material suplementario. Schizophrenia Bulletin 2021; 47: 1116–1129, 2021 doi:10.1093/schbul/sbab017)

7 WHOCC – ATC/DDD Index

8. Asenapina Ficha técnica  Sycrest, INN-asenapine maleate (aemps.es)

Comentario adicional 2.

Los antipsicoticós inyectables de larga duración consisten en la administración de una cantidad importante de fármaco, como para cubrir el periodo de tiempo preestablecido, que no está inmediatamente biodisponible y que funciona como un depósito, ubicado en el tejido muscular, a partir del cual se va liberando lentamente el principio activo al torrente circulatorio (1,2). El modelo farmacocinético podría asimilarse a una perfusión continua, con una dosis de carga al inicio de cada intervalo de dosificación, y en el caso de Risperdal Consta con un periodo de latencia previo (2,3). La prolongación del efecto se debe a que la liberación progresiva de fármaco desde el depósito intramuscular mantiene relativamente constante la concentración plasmática durante el intervalo de tiempo entre dosis. Este fenómeno está determinado por la constante de liberación desde el depósito intramuscular al torrente circulatorio, esto tiene como consecuencia que tras la administración de una dosis se obtengan vidas de hemieliminación aparentemente largas. El valor muy prologado de estas vidas de hemieliminación aparentes está más determinado por la velocidad de liberación desde el depósito que por la vida de hemieliminación del principio activo liberado. Una vez agotado el depósito intramuscular ya no se produce más liberación de fármaco al torrente circulatorio, la velocidad de caída del nivel plasmático subsiguiente depende únicamente de la vida de hemieliminación del fármaco base, que es en comparación cortísima. Es lo que se conoce como fenómeno “flip-flop” en los medicamentos de liberación modificada (4).

Como se sabe, hay una relación hiperbólica entre concentraciones plasmáticas y % de ocupación de receptores D2, lo que significa que las pequeñas caídas adicionales de concentraciones plasmáticas bajas supongan cambios importantes en la desocupación de receptores, con los consiguientes fenómenos de abstinencia (5). Esto es coherente con la aseveración de muchos psiquiatras clínicos que dicen observar cambios psicopatológicos y conductuales en los pacientes si la siguiente dosis de antipsicótico de depósito se demora, incluso en usuarios crónicos algunos cínicos detectan estos cambios al final de intervalo de dosis. El fenómeno “final de dosis”, aunque comentado entre los familiares y clínicos, no está estudiado para los antipsicóticos, pero es bien conocido en el tratamiento del la enfermedad de Parkinson con levodopa (6), durante el tratamiento con benzodiazepinas de eliminación rápida (7) y con el uso de opiáceos (8, 9).

Considerando los dos párrafos previos, sería conveniente que los medicamentos antipsicóticos inyectables de acción prolongada ofrecieran la posibilidad de ir reduciendo las dosis administradas. Para ello es necesario que proporcionen información de la concentración de principio activo en las suspensiones obtenidas, y que la jeringa proporcionada estuviera gradada convenientemente, u ofrecer la posibilidad de usar una jeringa graduada. Como puede observarse en la tabla adicional 2, que informa sobre la fraccionabilidad de dosis de los antipsicóticos inyectables de larga duración disponibles en España, esto no siempre se proporciona, siendo notable su ausencia precisamente en el caso de paliperidona palmitato.

Bibliografía adicional 2.

1 Jann MW, Ereshefsky L, Saklad SR. Clinical pharmacokinetics of the depot antipsychotics. Clin Pharmacokinet. 1985 Jul-Aug;10(4):315-33. doi: 10.2165/00003088-198510040-00003.

2 Correll CU, Kim E, Sliwa JK, Hamm W, Gopal S, Mathews M, Venkatasubramanian R, Saklad SR. Pharmacokinetic Characteristics of Long-Acting Injectable Antipsychotics for Schizophrenia: An Overview. CNS Drugs. 2021 Jan;35(1):39-59. doi: 10.1007/s40263-020-00779-5. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33507525; PMCID: PMC7873121.

3 Spanarello S, La Ferla T. The pharmacokinetics of long-acting antipsychotic medications. Curr Clin Pharmacol. 2014;9(3):310-7. doi: 10.2174/15748847113089990051. PMID: 23343447.

4 Yáñez JA, Remsberg CM, Sayre CL, Forrest ML, Davies NM. Flip-flop pharmacokinetics–delivering a reversal of disposition: challenges and opportunities during drug development. Ther Deliv. 2011 May;2(5):643-72. doi: 10.4155/tde.11.19. PMID: 21837267; PMCID: PMC3152312.

5 Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM t Taylor D. A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of Relapse. Schizophrenia Bulletin 2021; 47:1116–29, doi:10.1093/schbul/sbab017.

6 Quinn NP. Classification of fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Neurology. 1998 Aug;51(2 Suppl 2):S25-9. doi: 10.1212/wnl.51.2_suppl_2.s25. PMID: 9711977.

7 Herman JB, Brotman AW, Rosenbaum JF. Rebound anxiety in panic disorder patients treated with shorter-acting benzodiazepines. J Clin Psychiatry. 1987 Oct;48 Suppl:22-8.

8 Rodríguez-Espinosa S, Coloma-Carmona A, Pérez-Carbonell A, Román-Quiles JF, Carballo JL. Clinical and psychological factors associated with interdose opioid withdrawal in chronic pain population. J Subst Abuse Treat. 2021 Oct;129:108386. doi: 10.1016/j.jsat.2021.108386. Epub 2021 Apr 8. PMID: 34080554.

9 Bruneau A, Frimerman L, Verner M, Sirois A, Fournier C, Scott K, Perez J, Shir Y, Martel MO. Day-to-day opioid withdrawal symptoms, psychological distress, and opioid craving in patients with chronic pain prescribed opioid therapy. Drug Alcohol Depend. 2021 Aug 1;225:108787. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2021.108787.

 

Tabla adiciona 1. Antipsicóticos del mercado español, indicando la disponibilidad de formas orales líquidas y las menores dosis solidas orales disponibles (elaborado por Emilio Pol, con datos de CIMA-AEMPS, en .:: CIMA ::. Buscador avanzado de medicamentos (aemps.es) a fecha 23/02/2023).

Fármaco antipsicótico	Forma líquida oral	Concentración (tamaño) de la forma líquida oral	Forma solida oral	Menor dosis de la forma sólida	Ranura para fraccionamiento
Amisulpiride	Si	100mg/ml (60ml)	comp	50mg	Si
Asenapina	No	————–	comp sublingual	5mg	No
Aripiprazol	Si	1mg/1ml (150ml)	comp	5mg	No
Cariprazina	No	—–	capsulas duras	1,5mg	No
Clorpromazina	Si	40mg/ml (30ml)	comp	25mg	Si
Clotiapina	No	………	comp	40mg	Si
Clozapina	No	*……..	comp   comp dispersable	25mg   25mg	Si   Posible suspensión extemporánea
Haloperidol	Si	2mg/ml (15 y 30ml)	comp	10mg	si
levomepromazina	Si	40mg/ml (30ml)	comp	25mg	si
Levosulpirida	No	——-	comp	25mg	no
Lurasidona	No	——-	comp	18,5mg	no
Olanzapina	No	——	Comp   comp dispersable	2,5mg   5mg	Si   Posible suspensión extemporánea
Paliperidona	No	*es metabolito activo de risperdona, posible cambio a risperidona	forma OROS	3mg	No
Perfenazina	No	———-	comp	8mg	Si
Periciazina	Si	40mg/ml (30ml)	comp	10mg	No
Pimozida	No	……….	comp	1mg	No
Quetiapina	No	————-	Comp	25mg	No
risperidona	Si	1mg/1ml (100ml) (30ml)	comp	0,5mg	si
Sertindol	No	————–	comp	4mg	no
Sulpirida	No	——-	caps duras	50mg	No
Tiaprida	Si	12mg/ml (60ml)	comp	100mg	Si
Ziprasidona	no	———-	caps dura	20mg	No
Zuclopentixol	Si	20mg/ml (20ml)	comp	10mg	No

 

Tabla adicional 2, que informa sobre la fraccionabilidad de dosis de los antipsicóticos inyectables de larga duración disponibles en España. (Elaborado por Emilio Pol, con datos de CIMA-AEMPS, en .:: CIMA ::. Buscador avanzado de medicamentos (aemps.es) a fecha 10/03/2023).

Principio activo	Frecuencia de inyecciones	Nombre de marca	concentración	Forma física	Volumen mínimo medible en la jeringa
Aripiprazol	1 mes	Abilify Maintena 300	200mg/1ml	suspensión	0,1ml
		Abilify Maintena 400
olanzapina (pamoato)	2-4 semanas	Zypadhera 300	150mg/1ml	suspensión	0,1ml
		Zypadera 400
paliperidona (palmitato)	28 días	Xeplion 50	No se indica	suspensión	No se indica
		Xeplion 75
		Xeplion 100
		Xeplion 150
		Baceq 50
		Baceq 75
		Baceq 100
		Baceq 150
		Paliperidona TEVA 50
		Paliperidona TEVA 75
		Paliperidona TEVA 100
		Paliperidona TEVA 150
		Pameux 50
		Pameux 75
		Pameux 100
		Pameux 150
	3 meses	Trevicta 175
		Trevicta 263
		Trevicta 350
		Trevicta 525
	6 meses	Byannili 700
		Byannili 1000
risperidona		Risperdal consta 25	12,5mg/1ml	suspensión	No se indica
		Risperdal consta 37,5	18,75mg/1ml
		Risperdal consta 50	25mg/1ml
		OKedi 75	No se indica	suspensión	No se indica
		Okedi 100	No se indica
zuclopentixol (decanoato)	2-4 semanas	Cloplixol depot	200mg/ml	Solución	0,1ml

 

amisulpride antipsicóticos aripiprazol clozapina curva dosis respuesta dependencia deprescripción haloperidol ocupacion receptores D2 quetiapina reducción de dosis risperidona